Objavené nové prepojenie medzi Alzheimerovou chorobou a dysfunkciou imunitných buniek

V štúdii publikovanej v časopise iScience tím demonštruje, že jemná epileptická aktivita podporuje abnormálny zápal mozgu u myších modelov simulujúcich kľúčové aspekty Alzheimerovej choroby. Vedci ukazujú, že do tohto zaujímavého spojenia medzi nervovým systémom a imunitným systémom zapadá viacero známych hráčov Alzheimerovej choroby, vrátane proteínu tau, ktorý je často nesprávne poskladaný a agregovaný v chorých mozgoch, a TREM2, genetického rizikového faktora pre túto chorobu.

"Naše zistenia naznačujú spôsoby, ako zabrániť a zvrátiť abnormality súvisiace s Alzheimerovou chorobou v mozgových sieťach a imunitných funkciách," hovorí Lennart Mucke, MD, riaditeľ Gladstone Institute of Neurological Disease a hlavný autor novej štúdie. "Tieto zásahy môžu znížiť symptómy ochorenia a môžu dokonca pomôcť zmeniť priebeh ochorenia."

Spojenie epileptickej aktivity a zápalu mozgu

Vedci už nejaký čas vedia, že Alzheimerova choroba je spojená s chronickým zápalom v mozgu. Zdá sa, že hnacou silou tohto zápalu je akumulácia amyloidných proteínov vo forme „plakov“, neuropatologického znaku choroby.

V novej štúdii výskumníci identifikovali nekonvulzívnu epileptickú aktivitu ako ďalší kritický faktor chronického zápalu mozgu na myšom modeli spojenom s Alzheimerovou chorobou. Tento jemný typ epileptickej aktivity sa tiež vyskytuje u značnej časti ľudí s Alzheimerovou chorobou a môže byť prediktorom rýchlejšieho kognitívneho poklesu u pacientov.

„Jedným zo spôsobov, ako môže táto subklinická epileptická aktivita urýchliť kognitívny pokles, je podpora zápalu mozgu,“ hovorí Melanie Das, PhD, vedkyňa v Muckeho skupine a hlavná autorka článku. "Boli sme nadšení, keď sme našli dva terapeutické zásahy, ktoré potlačili epileptickú aktivitu aj zápal mozgu."

Na myšacom modeli vedci zabránili obom abnormalitám pomocou genetického inžinierstva na odstránenie proteínu tau, ktorý podporuje hyperexcitabilitu neurónov (spustenie príliš veľkého množstva neurónov súčasne). Boli tiež schopní zvrátiť zmeny v nervovej sieti a imunitných bunkách, aspoň čiastočne, liečením myší antiepileptikom levetiracetamom.

Nedávna klinická štúdia levetiracetamu, ktorá vyplynula z Muckeho predchádzajúcej práce, odhalila kognitívne výhody u pacientov s Alzheimerovou chorobou a subklinickou epileptickou aktivitou a terapeutiká na zníženie tau sú vo vývoji, a to aj na základe výskumu v Muckeho laboratóriu. Nová štúdia opätovne potvrdzuje, aké sľubné by tieto liečby mohli byť pre ľudí v počiatočných štádiách Alzheimerovej choroby.

Nová funkcia vplyvného génu pre riziko Alzheimerovej choroby

Zápal nie je všetko rovnaké; môže viesť k chorobám, ako je to v prípade stavov, ako je reumatoidná artritída, alebo môže pomôcť telu liečiť sa, napríklad po reznej rane.

„Je dôležité rozlíšiť, či Alzheimerova choroba spôsobuje príliš veľa zlého zápalu, zlyhanie dobrého zápalu alebo oboje,“ hovorí Mucke, ktorý je tiež významným profesorom neurovedy Josepha B. Martina a profesorom neurológie na UC San Francisco. "Pohľad na aktiváciu zápalových buniek v mozgu vám okamžite nepovie, či je aktivácia dobrá alebo zlá, takže sme sa rozhodli ďalej skúmať."

Mucke a jeho kolegovia zistili, že keď znížili epileptickú aktivitu v mozgu myši, jedným z najviac ovplyvnených zápalových faktorov bol TREM2, ktorý je produkovaný mikrogliami, rezidentnými imunitnými bunkami mozgu. Ľudia s genetickými variantmi TREM2 majú dvakrát až štyrikrát vyššiu pravdepodobnosť vzniku Alzheimerovej choroby ako ľudia s normálnym TREM2, ale vedci sa stále snažia rozlúštiť presné úlohy, ktoré táto molekula zohráva v zdraví a chorobe.

Vedci najprv ukázali, že TREM2 bol zvýšený v mozgoch myší s amyloidnými plakmi, ale znížený po potlačení ich epileptickej aktivity. Aby zistili prečo, skúmali, či TREM2 ovplyvňuje citlivosť myší na nízke dávky lieku, ktorý môže spôsobiť epileptickú aktivitu. Myši so zníženými hladinami TREM2 vykazovali väčšiu epileptickú aktivitu v reakcii na tento liek ako myši s normálnymi hladinami TREM2, čo naznačuje, že TREM2 pomáha mikrogliám potláčať abnormálne neuronálne aktivity.

"Táto úloha TREM2 bola celkom neočakávaná a naznačuje, že zvýšené hladiny TREM2 v mozgu môžu skutočne slúžiť prospešnému účelu," hovorí Das. „TREM2 bol primárne skúmaný vo vzťahu k patologickým znakom Alzheimerovej choroby, ako sú plaky a spleti. Tu sme zistili, že táto molekula má tiež úlohu pri regulácii funkcií neurónovej siete.

„Zdá sa, že genetické varianty TREM2, ktoré zvyšujú riziko Alzheimerovej choroby, zhoršujú jeho funkciu,“ dodáva Mucke. "Ak TREM2 nefunguje správne, pre imunitné bunky by mohlo byť ťažšie potlačiť hyperexcitabilitu neurónov, čo by zase mohlo prispieť k rozvoju Alzheimerovej choroby a urýchliť kognitívny pokles."

Niekoľko farmaceutických spoločností vyvíja protilátky a iné zlúčeniny na zlepšenie funkcie TREM2, predovšetkým na zlepšenie odstraňovania amyloidných plakov. Podľa Muckeho by takéto liečby mohli tiež pomôcť potlačiť abnormálnu sieťovú aktivitu pri Alzheimerovej chorobe a súvisiacich stavoch.