Mutantné kmeňové bunky popierajú pravidlá vývoja

Napísané editor

Odstránenie jedného génu z vyvíjajúcich sa srdcových buniek ich náhle premení na prekurzory mozgových buniek, čo núti výskumníkov Gladstone prehodnotiť bunkovú identitu.

Tlač priateľské, PDF a e-mail

Predstavte si, že pečiete koláč, no dôjde vám soľ. Aj s chýbajúcimi prísadami cesto stále vyzerá ako cesto na koláče, takže ho strčíte do rúry a držíte palce v očakávaní, že skončíte s niečím, čo sa dosť podobá normálnemu koláču. Namiesto toho sa vrátite o hodinu neskôr a nájdete úplne prepečený steak.

Znie to ako vtip, ale tento druh šokujúcej transformácie je to, čo sa skutočne stalo miske s myšacími kmeňovými bunkami, keď vedci z Gladstone Institutes odstránili iba jeden gén – kmeňové bunky, ktoré sa mali stať srdcovými bunkami, sa zrazu podobali prekurzorom mozgových buniek. Náhodné pozorovanie vedcov potvrdzuje to, čo si mysleli, že vedia o tom, ako sa kmeňové bunky menia na dospelé bunky a zachovávajú si svoju identitu, keď dozrievajú.

„Toto skutočne spochybňuje základné koncepty o tom, ako bunky zostávajú v kurze, keď sa vydajú na cestu k tomu, aby sa stali srdcovými alebo mozgovými bunkami,“ hovorí Benoit Bruneau, PhD, riaditeľ Gladstone Institute of Cardiovascular Disease a hlavný autor novej štúdie publikovanej v Príroda.

Žiadne otáčanie späť

Embryonálne kmeňové bunky sú pluripotentné – majú schopnosť diferencovať sa alebo transformovať na každý typ bunky v plne formovanom dospelom tele. Ale na to, aby kmeňové bunky vznikli dospelým bunkovým typom, je potrebných veľa krokov. Napríklad embryonálne kmeňové bunky sa na svojej ceste k tomu, aby sa stali srdcovými bunkami, najprv diferencovali na mezoderm, jedno z troch primitívnych tkanív nachádzajúcich sa v najstarších embryách. Ďalej po ceste sa mezodermové bunky rozvetvujú, aby vytvorili kosti, svaly, krvné cievy a bijúce srdcové bunky.

Všeobecne sa uznáva, že akonáhle sa bunka začne diferencovať na jednu z týchto ciest, nemôže sa otočiť a zvoliť si iný osud.

„Takmer každý vedec, ktorý hovorí o bunkovom osude, používa obrázok krajiny Waddington, ktorá vyzerá ako lyžiarske stredisko s rôznymi zjazdovkami klesajúcimi do strmých oddelených údolí,“ hovorí Bruneau, ktorý je tiež predsedom Williama H. ​​Youngera. v Kardiovaskulárnom výskume v Gladstone a profesor pediatrie na UC San Francisco (UCSF). "Ak je bunka v hlbokom údolí, neexistuje spôsob, ako preskočiť do úplne iného údolia."

Pred desiatimi rokmi hlavný výskumník Gladstone Shinya Yamanaka, MD, PhD, objavil, ako preprogramovať plne diferencované dospelé bunky na indukované pluripotentné kmeňové bunky. Aj keď to nedalo bunkám schopnosť skákať medzi údoliami, fungovalo to ako lyžiarsky vlek späť na vrchol diferenciačnej krajiny.

Odvtedy iní výskumníci zistili, že so správnymi chemickými podnetmi možno niektoré bunky premeniť na úzko súvisiace typy prostredníctvom procesu nazývaného „priame preprogramovanie“ – ako skratka lesom medzi susednými lyžiarskymi trasami. Ale v žiadnom z týchto prípadov nemohli bunky spontánne preskočiť medzi drasticky odlišnými dráhami diferenciácie. Najmä mezodermálne bunky sa nemohli stať prekurzormi takých vzdialených typov, ako sú mozgové bunky alebo bunky čriev.

V novej štúdii však Bruneau a jeho kolegovia ukázali, že na ich prekvapenie sa prekurzory srdcových buniek skutočne môžu transformovať priamo na prekurzory mozgových buniek - ak chýba proteín nazývaný Brahma.

Prekvapivé pozorovanie

Vedci skúmali úlohu proteínu Brahma pri diferenciácii srdcových buniek, pretože v roku 2019 zistili, že funguje spolu s ďalšími molekulami spojenými s tvorbou srdca.

V miske z myších embryonálnych kmeňových buniek použili prístupy na úpravu genómu CRISPR na vypnutie génu Brm (ten, ktorý produkuje proteín Brahma). A všimli si, že bunky sa už nediferencovali na normálne prekurzory srdcových buniek.

„Po 10 dňoch diferenciácie normálne bunky rytmicky bijú; sú to jednoznačne srdcové bunky,“ hovorí Swetansu Hota, PhD, prvý autor štúdie a vedecký pracovník v laboratóriu Bruneau Lab. "Ale bez Brahmy tu bola len masa inertných buniek." Vôbec žiadne bitie."

Po ďalšej analýze si Bruneauov tím uvedomil, že dôvodom, prečo bunky nebili, bolo to, že odstránenie Brahmy nielen vyplo gény potrebné pre srdcové bunky, ale aj aktivovalo gény potrebné v mozgových bunkách. Srdcové prekurzorové bunky boli teraz mozgovými prekurzorovými bunkami.

Vedci potom sledovali každý krok diferenciácie a neočakávane zistili, že tieto bunky sa už nikdy nevrátili do pluripotentného stavu. Namiesto toho bunky urobili oveľa väčší skok medzi dráhami kmeňových buniek, než aký bol kedy predtým pozorovaný.

„Videli sme, že bunka v jednom údolí Waddingtonskej krajiny môže pri správnych podmienkach skočiť do iného údolia bez toho, aby sa najprv výťahom vrátila na vrchol,“ hovorí Bruneau.

Lekcie pre choroby

Zatiaľ čo prostredie buniek v laboratórnej miske a v celom embryu je úplne odlišné, pozorovania vedcov obsahujú lekcie o zdraví buniek a chorobách. Mutácie v géne Brm sú spojené s vrodenou srdcovou chorobou a so syndrómami, ktoré zahŕňajú funkciu mozgu. Gén sa podieľa aj na niekoľkých druhoch rakoviny.

"Ak odstránenie Brahmy môže zmeniť mezodermálne bunky (ako prekurzory srdcových buniek) na ektodermové bunky (ako prekurzory mozgových buniek) v miske, potom sú možno mutácie v géne Brm to, čo dáva niektorým rakovinovým bunkám schopnosť masívne zmeniť svoj genetický program." hovorí Bruneau.

Zistenia sú dôležité aj na úrovni základného výskumu, dodáva, pretože môžu objasniť, ako môžu bunky zmeniť svoj charakter v podmienkach ochorenia, ako je srdcové zlyhanie, a pre vývoj regeneračných terapií, napríklad indukciou nových srdcových buniek.

"Naša štúdia nám tiež hovorí, že cesty diferenciácie sú oveľa zložitejšie a krehkejšie, ako sme si mysleli," hovorí Bruneau. "Lepšie poznanie ciest diferenciácie nám môže tiež pomôcť pochopiť vrodené srdcové - a iné - chyby, ktoré čiastočne vznikajú v dôsledku chybnej diferenciácie."

Tlač priateľské, PDF a e-mail

O autorovi

editor

Šéfredaktorkou eTurboNew je Linda Hohnholz. Sídli v ústredí eTN v Honolulu na Havaji.

Pridať komentár