Nový prístup k prevencii závažných vedľajších účinkov protirakovinových imunitných terapií

Napísané editor

Odborníci z Cincinnati Children's uvádzajú u myší, že liečba protilátkami môže zlepšiť prežitie, keď zasiahne určitý typ „cytokínovej búrky“.

Tlač priateľské, PDF a e-mail

Či už ide o deti, ktoré sa vyrovnávajú so zriedkavými autoimunitnými ochoreniami, alebo o pacientov s rakovinou, ktorí hľadajú sľubné nové imunitné terapie, stále viac ľudí sa dozvedá o často smrteľnej forme nadmernej reakcie imunitného systému nazývanej „cytokínová búrka“.              

Lekári a vedci, ktorí už dlho vedia o cytokínových búrkach, tiež vedia, že na ich spúšťaní sa môže podieľať veľa faktorov a len málo liečebných postupov ich dokáže spomaliť. Teraz tím z Cincinnati Children's uvádza úspech v počiatočnom štádiu pri krotení niektorých cytokínových búrok narušením signálov vychádzajúcich z aktivovaných T buniek v našom imunitnom systéme. 

Podrobné zistenia boli publikované 21. januára 2022 v Science Immunology. Štúdia má troch hlavných autorov: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain a Amanpreet Singh Chawla, PhD, všetci predtým v Cincinnati Children's. Hlavným korešpondentom bol Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, profesor, divízia imunobiológie a spoluriaditeľ Centra pre zápaly a toleranciu v Cincinnati Children's.

"Tento objav je dôležitý, pretože sme na myšiach ukázali, že systémové zápalové dráhy zapojené do tohto typu cytokínovej búrky poháňanej T bunkami možno zmierniť," hovorí Pasare. „Bude potrebné vykonať viac práce, aby sme potvrdili, že prístup, ktorý sme použili u myší, môže byť bezpečný a účinný aj pre ľudí. Teraz však máme jasný cieľ, ktorý musíme sledovať."

Čo je to cytokínová búrka?

Cytokíny sú malé proteíny vylučované prakticky každým typom bunky. Desiatky známych cytokínov vykonávajú celý rad životne dôležitých, normálnych funkcií. V imunitnom systéme cytokíny pomáhajú viesť T-bunky a iné imunitné bunky k napadnutiu a odstraňovaniu napadajúcich vírusov a baktérií, ako aj k boju proti rakovine.

Ale niekedy je cytokínová „búrka“ výsledkom toho, že v boji je príliš veľa T buniek. Výsledkom môže byť nadmerný zápal, ktorý môže spôsobiť extrémne, dokonca smrteľné poškodenie zdravých tkanív.

Nový výskum vrhá svetlo na proces signalizácie na molekulárnej úrovni. Tím uvádza, že existujú najmenej dve nezávislé dráhy, ktoré spúšťajú zápal v tele. Zatiaľ čo existuje dobre známa a zavedená cesta zápalu na reakciu na vonkajších útočníkov, táto práca popisuje menej pochopenú cestu, ktorá poháňa „sterilnú“ imunitnú aktivitu nesúvisiacu s infekciou.

Nádejná správa pre onkologickú starostlivosť

Dva z najzaujímavejších pokrokov v oblasti starostlivosti o rakovinu v posledných rokoch boli vývoj inhibítorov kontrolných bodov a terapie chimérickým antigénovým receptorom T buniek (CAR-T). Tieto formy liečby pomáhajú T bunkám odhaliť a zničiť rakovinové bunky, ktoré sa predtým vyhýbali prirodzenej obrane tela.

Niekoľko liekov založených na technológii CAR-T je schválených na liečbu pacientov, ktorí bojujú s difúznym veľkobunkovým B-lymfómom (DLBCL), folikulárnym lymfómom, lymfómom z plášťových buniek, mnohopočetným myelómom a B-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL). Medzitým. množstvo inhibítorov kontrolných bodov pomáha ľuďom s rakovinou pľúc, prsníka a niekoľkými ďalšími malignitami. Tieto liečby zahŕňajú atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) a pembrolizumab (Keytruda).

U niektorých pacientov však tieto liečby môžu umožniť rojom nečestných T-buniek napadnúť zdravé tkanivá, ako aj rakovinu. V sérii experimentov na myšiach a laboratórnych experimentoch výskumný tím v Cincinnati Children's uvádza, že vystopoval zdroj zápalu vyplývajúceho z tohto nesprávneho správania T buniek a demonštruje spôsob, ako tomu zabrániť.

"Identifikovali sme kritický signálny uzol používaný efektorovými pamäťovými T bunkami (TEM) na mobilizáciu širokého prozápalového programu vo vrodenom imunitnom systéme, " hovorí Pasare. "Zistili sme, že toxicita cytokínov a autoimunitná patológia môžu byť úplne zachránené vo viacerých modeloch zápalu poháňaného T bunkami narušením týchto signálov buď úpravou génov alebo zlúčeninami s malými molekulami."

Bez liečby 100 percent myší, ktorým bola vyvolaná búrka cytokínov, ako sú tie, ktoré vyvolala terapia CAR-T, zomrelo do piatich dní. Ale 80 percent myší liečených protilátkami na blokovanie signálov vychádzajúcich z aktivovaných T buniek prežilo najmenej sedem dní.

Discovery sa nevzťahuje na COVID-19

Mnoho ľudí s ťažkými infekciami vírusom SARS-CoV-2 tiež trpelo cytokínovými búrkami. Existujú však zásadné rozdiely medzi systémovým zápalom vyvolaným vírusovou infekciou a touto „sterilnou“ formou rýchleho zápalu spôsobeného aktivovanými T bunkami.

"Identifikovali sme zhluk génov, ktoré sú jedinečne indukované bunkami TEM, ktoré nie sú zapojené do reakcie na vírusovú alebo bakteriálnu infekciu," hovorí Pasare. "To znamená odlišný vývoj týchto dvoch mechanizmov vrodenej aktivácie."

Ďalšie kroky

Teoreticky by sa liečba protilátkami podobná tej, ktorá sa použila v štúdiách na myšiach, mohla podať pacientom s rakovinou predtým, ako dostanú terapiu CAR-T. Je však potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či je takýto prístup dostatočne bezpečný na testovanie v klinických štúdiách na ľuďoch.

Okrem sprístupnenia sľubnej formy onkologickej starostlivosti pre viac ľudí môže byť kontrola tejto sterilnej zápalovej dráhy užitočná pre deti narodené s jedným z troch veľmi zriedkavých autoimunitných ochorení, vrátane syndrómu IPEX, ktorý je spôsobený mutáciou v géne FOXP3; CHAI ochorenie, ktoré je výsledkom porúch génu CTLA-4; a LATIAE choroba spôsobená mutáciami v géne LRBA. 

Tlač priateľské, PDF a e-mail

O autorovi

editor

Šéfredaktorkou eTurboNew je Linda Hohnholz. Sídli v ústredí eTN v Honolulu na Havaji.

Pridať komentár