Nové informácie o tom, ako môžu presluchy medzi pankreatickými bunkami viesť k zriedkavej forme cukrovky

Napísané editor

Mutantné tráviace enzýmy sa agregujú v blízkych beta bunkách produkujúcich inzulín, čím spúšťajú dedičný stav, ktorý môže objasniť ďalšie ochorenia pankreasu.

Tlač priateľské, PDF a e-mail

V pankrease sú beta bunky produkujúce inzulín zoskupené s inými endokrinnými bunkami produkujúcimi hormóny a obklopené exokrinnými bunkami pankreasu, ktoré vylučujú tráviace enzýmy. Výskumníci Joslin Diabetes Center teraz ukázali, ako jednu z foriem vzácnej dedičnej choroby známej ako zrelý diabetes mladých (MODY) poháňajú mutované tráviace enzýmy generované v exokrinných bunkách pankreasu, ktoré sú potom vychytávané susednými beta bunkami vylučujúcimi inzulín.

Toto zistenie môže pomôcť porozumieť iným ochoreniam pankreasu, vrátane cukrovky typu 1 alebo typu 2, pri ktorých abnormálne molekulárne presluchy medzi týmito dvoma skupinami buniek môžu zohrávať poškodzujúcu úlohu, povedal vedúci výskumník Joslin Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Vedúci oddelenia sekcie Joslin's Islet and Regenerative Biology Section a profesor medicíny na Harvardskej lekárskej fakulte.

Väčšina verzií MODY je spôsobená jedinou mutáciou v génoch exprimujúcich proteíny v beta bunkách. Ale v jednej forme MODY s názvom MODY8 je známe, že mutovaný gén v blízkych exokrinných bunkách spúšťa tento škodlivý proces, povedal Kulkarni, zodpovedajúci autor v článku Nature Metabolism, ktorý prezentuje prácu. Vedci v jeho laboratóriu zistili, že v MODY8 sa tráviace enzýmy generované týmto mutovaným génom agregujú v beta bunkách a zhoršujú ich zdravie a funkciu uvoľňovania inzulínu.

„Zatiaľ čo endokrinný a exokrinný pankreas tvoria dve odlišné časti s rozdielnymi funkciami, ich úzky anatomický vzťah formuje ich osud,“ povedal Sevim Kahraman, PhD, postdoktorandský výskumník v laboratóriu Kulkarni a hlavný autor článku. "Patologický stav, ktorý sa vyvíja v jednej časti, zhoršuje druhú."

„Hoci je MODY8 veľmi zriedkavé ochorenie, môže objasniť všeobecné mechanizmy podieľajúce sa na rozvoji cukrovky,“ povedal Anders Molven, PhD, prispievajúci autor a profesor na univerzite v Bergene v Nórsku. „Naše zistenia ukazujú, ako môže chorobný proces, ktorý začína v exokrinnom pankrease, nakoniec ovplyvniť beta-bunky produkujúce inzulín. Myslíme si, že takéto negatívne exokrinno-endokrinné presluchy by mohli byť obzvlášť dôležité pre pochopenie niektorých prípadov diabetu 1.

Kulkarni vysvetlil, že mutovaný gén CEL (karboxylester lipázy) v MODY8 sa tiež považuje za rizikový gén pre diabetes 1. To vyvoláva otázku, či niektoré prípady cukrovky typu 1 obsahujú aj tieto agregované mutantné proteíny v beta bunkách, povedal.

Štúdia začala modifikáciou ľudskej exokrinnej (acinárnej) bunkovej línie tak, aby exprimovala mutantný proteín CEL. Keď sa beta bunky kúpali v roztoku z mutovaných alebo normálnych exokrinných buniek, beta bunky prijali mutované aj normálne proteíny, čím priniesli vyšší počet mutovaných proteínov. Normálne proteíny boli degradované pravidelnými procesmi v beta bunkách a zmizli v priebehu niekoľkých hodín, ale mutantné proteíny nie, namiesto toho vytvárali proteínové agregáty.

Ako teda tieto agregáty ovplyvnili funkciu a zdravie beta buniek? V sérii experimentov Kahraman a jej kolegovia dokázali, že bunky nevylučujú inzulín na požiadanie, množia sa pomalšie a sú náchylnejšie na smrť.

Tieto zistenia z bunkových línií potvrdila experimentmi na bunkách od ľudských darcov. Ďalej transplantovala ľudské exokrinné bunky (opäť exprimujúce buď zmutovaný alebo normálny tráviaci enzým) spolu s ľudskými beta bunkami do myšacieho modelu určeného na prijatie ľudských buniek. "Dokonca aj v tomto scenári by mohla ukázať, že mutovaný proteín je opäť viac prijímaný beta bunkou v porovnaní s normálnym proteínom a tvorí nerozpustné agregáty, " povedal Kulkarni.

Okrem toho pri skúmaní pankreasu od ľudí s MODY8, ktorí zomreli z iných príčin, vyšetrovatelia zistili, že beta bunky obsahovali mutovaný proteín. "U zdravých darcov sme v beta bunke nenašli ani normálny proteín," povedal.

„Tento príbeh MODY8 pôvodne začal klinickým pozorovaním pacientov s cukrovkou, ktorí mali tiež tráviace problémy, čo viedlo k nájdeniu spoločného genetického menovateľa,“ povedal Helge Raeder, MD, spoluautor a profesor na univerzite v Bergene. "V súčasnej štúdii uzatvárame kruh mechanistickým prepojením týchto klinických nálezov. Na rozdiel od našich očakávaní, tráviaci enzým bežne určený pre črevá bol namiesto toho zavádzaný, aby vstúpil do pankreatických ostrovčekov v chorobnom stave, čo v konečnom dôsledku ohrozilo sekréciu inzulínu.

Dnes sú ľudia s MODY8 liečení inzulínom alebo perorálnymi liekmi na cukrovku. Kulkarni a jeho kolegovia budú hľadať spôsoby, ako navrhnúť viac prispôsobené a personalizované terapie. "Môžeme napríklad rozpustiť tieto proteínové agregáty alebo obmedziť ich agregáciu v beta bunke?" povedal. "Môžeme sa inšpirovať tým, čo sme sa naučili pri iných chorobách, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, ktoré majú v bunkách podobný mechanizmus agregácie."

Tlač priateľské, PDF a e-mail

O autorovi

editor

Šéfredaktorkou eTurboNew je Linda Hohnholz. Sídli v ústredí eTN v Honolulu na Havaji.

Pridať komentár