Liečba a očkovanie: Európsky príbeh úspechu COVID-19

Dôraz sa kladie najmä na lieky, ktoré už boli schválené pre iné ochorenie alebo sú aspoň vo vývoji. Ich opätovné použitie môže uspieť rýchlejšie ako nový základný vývoj.

V súčasnosti sa testuje množstvo existujúcich liekov na ich vhodnosť pre koronárne ochorenie Covid-19. Spravidla patria do jednej z nasledujúcich troch skupín:

Stále však existujú projekty pre nový vývoj liekov.

Rýchlo získava jasnosť o vhodnosti liečby

V mnohých štúdiách, v ktorých sa takéto lieky testovali a testujú na vhodnosť v Číne a inde, bolo zapojených iba niekoľko desiatok pacientov; a často neexistuje priame porovnanie s pacientmi, ktorí dostávajú iba základné lekárske ošetrenie bez ďalších liekov. Takéto štúdie je možné pripraviť rýchlo, ale ich výsledky sú často nejednoznačné. Na klinikách je v medzinárodnom meradle aj veľa pacientov s Covid-19, nie však toľko, aby sa dal použiť na komplexné testovanie všetkých liekov, ktoré sa v súčasnosti navrhujú.

Európska agentúra pre lieky (EMA) preto vyzvala spoločnosti a výskumné inštitúcie, aby čo najviac organizovali nadnárodné, viacramenné, kontrolované a randomizované štúdie pacientov s ich liekmi:

Takéto štúdie podľa EMA pravdepodobne povedú k jasným výsledkom o vhodnosti liekov v porovnaní s malými štúdiami, ktoré by potom tiež umožnili schválenie liekov proti Covid-19.

Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) nedávno ohlásila takúto štúdiu: táto štúdia s názvom SOLIDARITY je zameraná na porovnanie štyroch liečebných postupov s liekmi, ktoré sú navzájom kompatibilné a s čistou základnou liečbou. Štúdia bude mať preto nasledujúce „študijné ramená“ (= typy liečby), na ktorých sa očakáva účasť niekoľkých tisíc pacientov - náhodne rozdelených:

Na štúdii sa majú zúčastniť lekárske inštitúcie z Argentíny, Iránu a Južnej Afriky. Monitorovacia komisia bude pravidelne hodnotiť priebežné výsledky štúdie a ukončiť ramená štúdie, v ktorých nie sú pacienti o nič lepší (alebo ešte horší) ako v kontrolnej skupine. K štúdii je tiež možné pridať ďalšie ramená, v ktorých sa potom vyskúšajú ďalšie liečby.

Zároveň sa začala štúdia DISCOVERY v Európe a Veľkej Británii s veľmi podobnou štruktúrou, ktorú koordinovala francúzska výskumná organizácia INSERM. Zúčastniť sa má 3,200 XNUMX pacientov z Nemecka, Belgicka, Francúzska, Luxemburska, Holandska, Španielska, Švédska a Veľkej Británie. Namiesto chlorochínu by sa malo použiť podobné liečivo na maláriu hydroxychlorochín.

Remdesivir bol pôvodne vyvinutý spoločnosťou Gilead Sciences proti infekciám Ebola (proti ktorým sa nepreukázalo), ale v laboratóriu sa ukázal ako účinný proti vírusom MERS. Liečivo s touto účinnou látkou sa teraz testuje v niekoľkých štúdiách proti SARS-CoV-2.

CytoDyn je testovanie, či je jeho liek na protilátky Leronlimab je účinný proti koronavírusu. Bol vyvinutý dlho proti HIV a triple-negatívnemu karcinómu prsníka, pre ktorý bol už testovaný v štúdiách. Teraz prebieha proces fázy II pre Covid-19.

Spoločnosť AbbVie má spolu s kombinácia účinných látok lopinavir/ritonavirsprístupnené na testovanie ako terapeutikum Covid-19. Štúdie s pacientmi prebiehajú vrátane štúdie, v ktorej sa zúčastňujú aj pacienti inhalovať Novaferon z Peking Genova Biotech . Tento alfa interferón je v Číne schválený na liečbu hepatitídy B. Tento liek je teraz potrebné testovať vo veľkých štúdiách na celom svete.

Spoločnosť Ascletis Pharma kombinuje ritonavir namiesto toho v Číne schválený pre liečivo proti hepatitíde C s účinnou látkou Danoprevir . Štúdie stále prebiehajú.

V Číne spoločnosť Zhejiang Hisun Pharmaceutical Klinické štúdie o liečbe liekom Covid-19 antivírusovým liekom obsahujúcim účinnú látku favilavir schválené. Favilavir bol doteraz schválený iba na liečbu chrípky (v Japonsku a Číne).

Proti chrípke je tiež vo vývoji ATR-002 , inhibítor kinázy spoločnosti Atriva Therapeutics v Tübingene. Spoločnosť teraz skúma, či účinná látka môže tiež inhibovať množenie SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Viedeň) a Univerzita v Britskej Kolumbii požadujú test APN01t, ktorý vyšiel z výskumu SARS a ktorý už bol testovaný v štúdiách pacientov proti iným pľúcnym chorobám. Blokuje molekulu na povrchu pľúcnych buniek, ktorú vírusy používajú ako cieľ pre vstup do buniek.

chlorochín sa v skutočnosti stala známou ako aktívna zložka v liečbe malárie, ale v posledných rokoch sa predpisuje len veľmi málo. Teraz je však známe, že účinná látka sa môže použiť aj antivírusovo. Po pozitívnych laboratórnych testoch na SARS-CoV-2. Čínski vedci medzitým dostali správu, že chlorochín sa v klinickej štúdii osvedčil. Spoločnosť Bayer potom znovu zahájila výrobu svojho pôvodného prípravku s obsahom chlorochínu. Štúdie o

lieky na maláriu s podobnou účinnou látkou hydroxychlorochín sa v súčasnosti tiež skúmajú. Spoločnosť Novartis súhlasila s podporou tohto úsilia a s poskytnutím v prípade pozitívnych rozhodnutí regulačných orgánov koncom mája až 130 miliónov dávkových jednotiek na liečbu ľudí na celom svete. Spoločnosť Sanofi tiež poskytuje liek na maláriu s týmto dostupným liekom.

Z predchádzajúcej oblasti použitia Kamostat Mesilat v skutočnosti nie je antivírusovým činidlom - liek s ním bol schválený v Japonsku na zápal pankreasu. Vedci z nemeckého konzorcia výskumných inštitúcií pod vedením Nemeckého primátneho centra v Göttingene však zistili, že inhibuje v laboratóriu enzým z pľúcnych buniek, ktorý je nevyhnutný pre prienik vírusov SARS-CoV-2. Plánujete to preto vyskúšať v klinických štúdiách.

Tiež účinná látka Brilacidín z spoločnosť Innovation Pharmaceuticals pôvodne nebola vyvinutá proti vírusom. V súčasnosti sa skôr testuje na liečbu zápalových ochorení čriev a zápalov ústnej sliznice. Očakáva sa však, že môže napadnúť vonkajší obal vírusu SARS-CoV-2. Toto sa v súčasnosti skúma v bunkových kultúrach.

Španielska spoločnosť PharmaMar chce po povzbudení laboratórnych testov testovať svoj liek s plitidepsínom v štúdii proti Covid-19. Droga, ktorá je v Austrálii a juhovýchodnej Ázii skutočne schválená na liečbu mnohopočetného myelómu (forma rakoviny kostnej drene), musí inhibovať množenie vírusu, pretože blokuje potrebný proteín EF1A v postihnutých bunkách.

Spoločnosť Pfizer je momentálne sa testuje ďalšia antivírusové látky v laboratóriu, ktoré spoločnosť predtým vyvinula na liečbu iných vírusových ochorení. Ak sa jeden alebo viac z nich osvedčí v laboratórnych testoch, spoločnosť Pfizer ich podrobí príslušným toxikologickým testom a začne s testami na ľuďoch koncom roku 2020. Tiež MSD v súčasnosti vyšetruje, ktorá z nich antivírusové lieky proti SARS-CoV-2 by mohli byť účinné. Spoločnosť Novartis skúma, ktoré z jej vlastných produktov a ktoré látky z vlastnej knižnice látok pre vývoj liekov by mohli byť vhodné aj na liečbu pacientov s Covid 19 - či už ako antivírusový liek, alebo iným spôsobom (pozri nižšie).

Imunitné reakcie sú u infikovaných ľudí zásadne žiaduce; len nesmú byť také nadmerné, aby spôsobovali väčšie škody ako pomoc v pľúcach.
Z tohto dôvodu musia byť nadmerné imunitné reakcie u ťažko chorých pacientov v niekoľkých projektoch tlmené.

Sanofi a Regeneron preto testujú svoj imunitný modulátor sarilumab v štúdii s postihnutými pacientmi s Covid-19. Tento antagonista interleukínu-6 je schválený na liečbu reumatizmu.

Roche testuje svojho antagonistu interleukínu-6 tocilizumabs pacientmi Covid-19, ktorí majú ťažký zápal pľúc. Liek je už schválený na liečbu reumatoidnej artritídy. Čínski lekári ho už niekoľko týždňov testujú aj na pacientoch infikovaných ošípanými.

Čínski lekári tiež testujú fingolimod imunomodulátor s pacientmi. Bol vyvinutý spoločnosťou Novartis na liečbu roztrúsenej sklerózy a je pre ňu schválený.

V Kanade, kolchicín je sa testuje v klinickom skúšaní do liečiť nadmerné imunitné reakcie, ktoré vedie Montrealský srdcový inštitút. Liek je schválený proti dne (a v niektorých krajinách aj proti perikarditíde).

V širšom zmysle môžete tiežMetaarsenit sodný (NaAsO ₂ ) je jedným z imunitných modulátorov, pretože tlmí produkciu určitých látok prenášajúcich imunitný systém (cytokínov), ktoré môžu vyvolať intenzívne imunitné reakcie. Juhokórejská spoločnosť Komipharm vyvinula liek na bolesť spojenú s nádorom (názov projektu PAX-1-001). Teraz požiadala o klinické skúšky na testovanie lieku na pacientoch Covid-19.

Čínski vedci chcú otestovať liek Roche s účinnou látkou pirfenidón, ktorý už bol schválený pre pacientov s idiopatickou pľúcnou fibrózou. Tento liek pôsobí proti zjazveniu poškodeného pľúcneho tkaniva.

Kanadská spoločnosť Algernon Pharmaceuticals plánuje otestovať svoj liek NP-120 s účinnou látkou Ifenprodil na vhodnosť. Ifenprodil je teraz v Japonsku a Južnej Kórei bez patentov proti neurologickým chorobám. Algernon už nejaký čas vyvíja s touto účinnou látkou liek proti idiopatickej pľúcnej fibróze.

Viedenská biotechnologická spoločnosť Apeptico chce jej aktívnu zložku Solnatidproti súčasnému zlyhaniu pľúc (ARSD) pre vhodnosť pre pacientov s Covid-19 so závažným poškodením pľúc. Je určený na obnovenie tesnosti membrán v pľúcnom tkanive.

Americká spoločnosť Bioxytran v súčasnosti tiež vyvíja liek s účinnou látkou BXT-25 pre pacientov s ARDS. Očakáva sa, že zlepší absorpciu kyslíka v poškodených pľúcach a pomôže pacientom, ktorým môže byť kyslík adekvátne zásobovaný iba umelými pľúcami. Spoločnosť tiež chce vyskúšať svoj liek s partnerom pre ťažko chorých pacientov s Covid-19.

Rastúci počet projektov sa tiež snaží vyvinúť nové lieky proti Covid-19. Existujú tri typy projektov:

Tu je niekoľko príkladov projektov z týchto oblastí:

Protilátky na pasívnu imunizáciu

Jednou zo starých metód medicíny na boj proti patogénom je injekčné podanie protilátok pacientom (alebo zvieratám) z krvného séra, ktorí už túto chorobu prežili. Antisérum proti záškrtu od Emila von Behringa z roku 1891 už malo tento účinok, aj keď v tom čase nikto o protilátkach nič nevedel. Ďalším príkladom sú striekačky na pasívnu imunizáciu („pasívne očkovanie“) ľudí, ktorí mohli byť infikovaní tetanom, pretože proti nemu neboli očkovaní. Nedávno sa tiež ukázalo, že niekoľko liekov proti ebole obsahujúcich protilátky je v štúdiách vysoko účinných.

Väčšina projektov vývoja nových liekov proti SARS-CoV-2 sa preto zameriava na krvné sérum bývalých pacientov s Covid 19, takzvané „rekonvalescentné sérum“. Dúfame, že niektoré protilátky, ktoré obsahuje, budú schopné spôsobiť, že SARS-CoV-2 nebude schopný reprodukovať sa v tele.

Na toto odôvodnenie nadväzuje projekt spoločnosti Takeda: V rámci TAK-888 projektu je cieľom získať zmes protilátok z krvnej plazmy ľudí, ktorí sa zotavili z Covid-19 (alebo neskôr od ľudí, ktorí boli očkovaní proti Covid-19). Takáto zmes sa nazýva anti-SARS-CoV-2 polyklonálny hyperimunitný globulín (H-IG) ; liečba „pasívnou imunizáciou“.

Ostatné spoločnosti a výskumné skupiny na svete sa tiež riadia touto základnou myšlienkou, idú však o krok ďalej v oblasti biotechnológií: Začnú tiež rekonvalescenčným sérom, ale vyberú najvhodnejšie protilátky a potom ich „skopírujú“ biotechnickými prostriedkami na vytvorenie droga. Jedným z týchto projektov je švédsky Karolinský inštitút. Ďalšia spoločnosť, AbCellera a Lilly, oznámila, že z najefektívnejších z viac ako 500 získaných protilátok bude v priebehu niekoľkých mesiacov použitých na vývoj lieku, ktorý bude možné testovať na pacientoch. Na vývoji lieku týmto spôsobom pracujú aj AstraZeneca (Spojené kráľovstvo), Celltrion (Južná Kórea) a (podľa správ v médiách) Boehringer Ingelheim a Nemecké centrum pre výskum infekcií (DZIF).

Konzorcium výskumných inštitúcií v USA ide o krok ďalej v rámci platformy pripravenosti na pandémiu DARPA. Nakoniec by ich liek nemal obsahovať kópie najefektívnejších protilátok zo samotnej rekonvalescentnej plazmy, ale skôr gény pre ňu - vo forme mRNA. Každý, komu sa podá injekcia s touto mRNA, si v tele chvíľu vytvorí vlastné protilátky a je chránený. Výhoda tohto postupu: Je pravdepodobne možné produkovať veľké množstvá dávok liekov rýchlejšie, ako keby ste museli vytvárať protilátky biotechnologicky. Nevýhoda: Zatiaľ neexistuje žiadny iný liek, ktorý by fungoval takto. Projekt vedie okrem iného James Crowe z Vanderbiltovej univerzity v Tennessee, ktorý v roku 2019 získal cenu Future Insight Prize od nemeckej spoločnosti Merck za priekopnícku prácu v tejto oblasti.

Niekoľko projektov pre nové lieky líši prístup „rekonvalescenčného séra“. Teda skôr Vir biotechnológie protilátky z krvného séra pacientov obnovené, ktoré sa zotavili z infekcie SARS z roku 2003. Spoločnosť teraz skúma s americkými inštitútmi NIH a NIAID, či sú tiež schopné zastaviť množenie SARS-CoV-2. Spoločnosť Vir Biotechnology spolupracuje s americkou spoločnosťou Biogen a čínskou spoločnosťou WuXi Biologics na biotechnologickej výrobe „kópií“ týchto protilátok.

Vedec z University of Utrecht (Holandsko) tiež testoval protilátky z krvného séra rekonvalescentov SARS z roku 2003. Našli protilátku, ktorá môže inhibovať množenie SARS-CoV-2 v kultúre. Teraz by sa malo testovať ďalej. Regeneron je  podobný projekt: Spoločnosť testuje liek s monoklonálnymi protilátkami REGN3048 a REGN3051 vo fáze študujem s dobrovoľníkmi. Tieto protilátky boli vyvinuté na liečbu koronavírusu MERS, ktorý súvisí so SARS-CoV-2. Existujúce projekty v počiatočných fázach antivírusových liekov Výskumný tím na univerzite v Lübecku ide ďalšou cestou

Už roky vyvíja takzvané alfa-ketoamidy ako antivírusové látky proti koróne a enterovírusom (ktoré sú okrem iného zodpovedné za hnilobu úst). V laboratórnych testoch nové experimentálne látky bránia množeniu týchto vírusov. Jeden z nich, nazývaný „13b“, je optimalizovaný proti korónovým vírusom. Teraz sa má testovať na bunkových kultúrach a na zvieratách a v prípade pozitívnych výsledkov sa testovať na štúdiách s ľuďmi spolu s farmaceutickou spoločnosťou.

Nové projekty vývoja liekov

Mnoho veľkých farmaceutických spoločností sa spojilo s vývojom nových terapeutických liekov proti vakcíne Covid-19 (ako sú vakcíny a diagnostika). V prvom kroku sprístupnia svoje vlastné zbierky molekúl, pre ktoré sú už k dispozícii niektoré údaje o bezpečnosti a spôsobe účinku. Testovať ich má zariadenie „Covid-19 Therapeutics Accelerator“, ktoré spustila nadácia Gates Foundation, Wellcome a Mastercard. U molekúl klasifikovaných ako sľubné by sa mali do dvoch mesiacov začať aj testy na zvieratách. Do tejto skupiny spoločností patria spoločnosti BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer a Sanofi.

Spoločnosti sledujú iný plánVir Pharmaceuticals a Alnylam Pharmaceuticals. Oznámili ste, že budete vyvíjať takzvané siRNA látky, ktoré blokujú vírus tak, že prestanú fungovať niektoré z jeho génov. Prístup sa nazýva umlčanie génov.